Abstracto
- En la lesión hepática crónica, las células estrelladas hepáticas quiescentes (HSC) se transdiferencian en células activadas similares a miofibroblastos y producen grandes cantidades de componentes de la matriz extracelular, por ejemplo, colágeno tipo 1. La senescencia celular se caracteriza por la detención irreversible del ciclo celular, la detención de la proliferación celular y la adquisición del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y la reversión de la activación de las HSC. Estudios previos informaron que el H 2 S previene la inducción de la senescencia a través de su actividad antioxidante. Planteamos la hipótesis de que la inhibición de la producción endógena de H 2 S induce la senescencia celular y reduce la activación de las HSC. Se aislaron HSC de rata y se activaron en cultivo durante 7 días. Después de la activación, las HSC se trataron con el donante de liberación lenta de H2S GYY4137 y/o DL-propargilglicina (DL-PAG), un inhibidor de la enzima productora de H2S cistationina γ-liasa (CTH), así como el inhibidor de PI3K LY294002. En nuestro resultado, la expresión de CTH aumentó significativamente en las HSC completamente activadas en comparación con las HSC quiescentes y también se observó en células estrelladas activadas en un modelo in vivo de cirrosis. La inhibición de CTH redujo la proliferación y expresión de los marcadores fibróticos Col1a1 y Acta2 en las HSC. Concomitantemente, DL-PAG aumentó los marcadores de detención del ciclo celular Cdkn1a (p21) , p53 y el marcador SASP Il6 . Además, aumentó el número de HSC senescentes β-galactosidasa positivas. GYY4137 restauró parcialmente la proliferación de HSC senescentes y atenuó el fenotipo senescente inducido por DL-PAG. La inhibición de PI3K revirtió parcialmente el fenotipo senescente de HSC inducido por DL-PAG. La inhibición de la producción endógena de H2S reduce la activación de HSC a través de la inducción de senescencia celular de una manera dependiente de PI3K-Akt. Nuestros resultados muestran que la inhibición específica de células de H2S podría ser un nuevo objetivo para la terapia antifibrótica a través de la senescencia celular inducida.